2016年，才40岁的杨女士却察觉到自己最近爬楼梯越来越累。起初杨女士没太在意，想着是自己平时工作太忙不爱锻炼才会这样，可是两年过去了，杨女士发觉自己的体力比起同龄人似乎差得越来越明显了，连走10分钟都会感觉双腿乏力，想到自己的父亲和叔叔也是正值壮年时开始走路困难，再加上这两年还时不时出现双手抖动，尿不尽的奇怪症状，杨女士不得不对身体发出的信号重视起来，决定去医院看看。

　　浙大二院医学遗传科的吴志英教授在诊室第一眼看到杨女士纤细的小腿和特别的走路姿势，心里就有了初步答案，“腓骨肌萎缩症”(一种常见的遗传性周围神经病)，当即安排她入院仔细检查。果然周围神经病肌电图检查提示四肢多发运动和感觉神经损害，结合她明确的家族史，更加肯定了“腓骨肌萎缩症”的诊断。

　　1个月后，基因检测结果出炉，报告显示杨女士MFN2:c.24C>G杂合变异。MFN2是腓骨肌萎缩症2A型(CMT2A)的致病基因，由于杨女士家中和她有类似症状的父亲和叔叔都已不在了，而和自己有同样位点的杂合变异的哥哥“尚未出现”和自己一样运动困难的症状，家系验证的结果似乎不太支持CMT2A的诊断。此后几年间，杨女士定期至吴教授门诊随访，病情相对稳定。      半年前的一天清早，杨女士和往常一样打算出门买菜，可是刚走到门边，突然发现自己脚底不稳，眼冒金星，头是又晕又痛，只觉得一阵恶心，扶着门就将早饭吐了出来，这可吓了杨女士一跳，她赶紧前往浙二医院就诊，头颅磁共振显示“双侧额顶颞叶皮层下条状DWI高信号，两侧脑室旁脑白质T2 FLAIR高信号(图2)，看到杨女士这样子的大脑影像改变，又结合既往肢体无力，双手震颤等临床表现，医生发现杨女士的病症符合一种罕见病的特点，那就是神经元核内包涵体病(NIID，Neuronal intranuclear inclusion disease)。为进一步明确病因，医生为杨女士进行基因检测和皮肤活检，一周后患者病情得到控制并出院。一个月后，基因检测结果出炉，果然，报告显示杨女士NOTCH2NLC的一个等位基因 GGC 重复次数为 164 次(一般≥60次考虑致病)，皮肤病理检查提示在皮肤组织细胞核内可见核内包涵体，从遗传学和病理学上确诊了NIID。

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　　什么是神经元核内包涵体病?

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　　神经元核内包涵体病(NIID)是一种罕见的显性遗传的神经退行性疾病，以中枢/外周神经系统、内脏器官和皮肤组织内检出嗜酸性透明包涵体为特征。NIID可于任何年龄发病，临床表现多种多样，可出现皮层、锥体束、锥体外系、小脑、周围神经以及自主神经等受损症状。有研究报道周围神经病在NIID中出现率可高达96.4%，少数NIID患者可以周围神经病变为主要临床表现。

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　　为什么会得NIID?

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　　尽管已经明确NIID由NOTCH2NLC基因5'UTR区GGC重复序列的异常扩增，即动态突变引起，但对NOTCH2NLC基因的致病机制仍有很多可能性有待探究。

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　　NIID有哪些临床表现?

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　　NIID的临床表型具有高度的异质性，主要为中枢神经系统损害为主的发作性脑病伴随自主神经病，也可以表现为周围神经病。依据发病年龄可分为儿童型、青少年型和成人型。我国主要以成年型NIID为主。

　　儿童型5岁前发病，病程进展相对较快，多表现为肢体或躯干共济失调、构音障碍等小脑症状以及舞蹈症及震颤等锥体外系症状。少年型患者较具有特征性的表现为性格改变、学习能力障碍。

　　成人型NIID根据临床表现不同将其分为痴呆型和肢体无力型。回顾国内外现有的病例报道，归纳成人型NIID主要症状包括：中枢神经系统受累，如痴呆、发作性脑病(突发意识障碍、意识淡漠、谵妄、精神症状、虚弱等)、偏头痛发作等;周围神经受累，如感觉障碍、远端肌力下降等;自主神经受累，如双侧瞳孔缩小、尿失禁、呕吐、晕厥等。

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　　NIID确诊靠什么？

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　　NIID的确诊离不开临床症状，影像表现，分子遗传，病理特征四个方面的信息。

　　影像表现提供线索

　　2014年，Sone等首次提出DWI(弥散加权成像)上皮髓交界区高信号(最典型影像学特征，国内学者命名其为“绸带症”或“鸡冠花样”)影像学特点可为诊断NIID提供线索，并能作为皮肤活检的先决条件。

　　除此之外，成人型NIID患者影像学表现还可能出现以下情况：累及放射冠和半卵圆中心的弥漫性白质病灶;胼胝体压部DWI异常信号;脑萎缩、皮质MRI增强及小脑异常信号。但一方面并非所有NIID患者均可出现上述影像学表现，另一方面，一些代谢中毒性脑病也可以出现类似的影像学改变，因此不能过度依赖影像特征。

　　基因检测助力分子诊断

　　2019年，中日两国的不同研究团队先后分别报道了NIID与NOTCH2NLC基因5'非翻译区域(UTR)GGC重复扩展突变相关，明确了NIID的致病基因，使临床确诊更为明确和简单易行。

　　正常成年人NOTCH2NLC基因GGC重复次数不超过40次，重复次数超过 60 次具有致病性。临床表型与NIID患者GGC重复次数也有一定相关性。

　　病理特征仍是金标准

　　2011年，Sone等通过皮肤活检发现嗜酸性核内包涵体，成为NIID最主要的病理诊断依据。核内带晕环的嗜酸性包涵体不仅出现在神经元内，也可出现在胶质细胞，成纤维细胞，脂肪细胞等其他细胞。这些包涵体内出现多种蛋白表达，进行泛素和p62蛋白染色更易于发现。

　　NIID与脆性X相关震颤/共济失调综合征(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS)在临床特征，病理和影像表现上有一定相似，FXTAS临床表现为智能发育迟缓，也可表现为锥体外系症状、认知障碍，FXTAS患者细胞内也观察到嗜酸性泛素阳性核内包涵体，也可出现DWI序列上皮髓质交界区高信号。因此基因检测对于鉴别诊断十分重要。

　　目前尚未制定NIID诊断标准，Sone等于2016年提出成人NIID的诊断流程，但当时尚未发现NIID的致病基因，流程需进一步优化。近年来，国内一些专家建议参考下图(图7)流程进行诊断。

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　　NIID可以治愈吗?

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　　和其他神经退行性疾病一样，神经元核内包涵体病目前仍无法根治，目前的治疗方案以对症为主，能够在一定程度上控制和延缓病情进展。随着NIID特征性影像学和致病基因的发现以及皮肤活检的开展，近年来国内外报道的病例数逐渐增多，期待进一步研究能为患者带来特异性的治疗方案。

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　　NIID会遗传给下一代吗?

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　　该病为常染色体显性遗传病，理论上致病基因有一半的概率遗传给下一代。但是，相关研究发现本病存在不完全外显现象，即部分患者家族成员虽然携带GGC重复扩增，但并不发病。本病的遗传方式复杂，建议患者家族成员进行遗传咨询。